Terapija

U liječenju MS-e razlikujemo :

  • liječenje relapsa ,
  • tretman usporenja progresije bolesti
  • simptomatsko liječenje
    • Kortikosteroidi
      (spadaju u kategoriju liječenja relapsa). Liječenjem upale smanjuje se trajanje kao i posljedice prouzrokovane egzacerbacijom (relapsom). Za to se koriste lijekovi s protuupalnim učinkom. Prekomjerna ili neoprezna upotreba  kortikosteroida postepeno smanjuje njihovu djelotvornost.
    • Interferoni
      Spadaju u kategoriju tretmana usporenja progresije bolesti tj. u grupu imunomodulatora. Interferoni su grupa proteina koje normalno proizvode stanice kao odgovor na viralne infekcije i neke druge stimulacije. Prvi puta su opisani 1957-e ,  a ime su dobili po svojoj sposobnosti da interferiraju (sukobljavaju se) sa virusima. Američka Food and Drug Administration (FDA) odobrila je tri  oblika interferona beta za tretiranje MS-e. Tri su osnovna tipa interferona. Alfa i beta interferoni koje pretežno proizvode bijele krvne stanice i određene stanice veznih tkiva zvane fibroplasti . Gama interferon kojega osnovno proizvode aktivirane T stanice; izgleda da je snažan stimulator imuno odgovora. U osnovi, gama interferon davan bolesnicima od MS-e na kliničkim testiranjima pogoršao im je stanje. Beta interferon (B-IFN) ima višestruke efekte na imuno sistem, uključujući povećanje aktivnosti supresorskih limfocita i zaustavljanje antigena koji stimuliraju druge imuno stanice. Također može regulirati proizvodnju gama interferona. Aktivnost beta-interferona ima mrežni učinak u smanjivanju imuno reakcije koja je usmjerena protiv mijelina središnjeg živčanog sistema  u osoba s MS. Destrukcija mijelina (demijelinizacija) uzrokuje usporavanje živčanih impulsa ili njihovo zaustavljanje i producira simptome MS-e.
    • Klinička ispitivanja pokazuju efikasnost beta-interferona
      Manji obim ispitivanja u osamdesetima, da se vidi da li nova obećavajuća terapija zbilja pomaže ljudima, dala je preliminarne indikacije da beta interferon reducira broj relapsa u bolesnika s relapsirajuće – remitirajućim oblikom MS-e.

Godine 1988. započeo je veći obim kliničkih ispitivanja koji je uključio 372 MS bolesnika u nekoliko različitih medicinskih centara u SAD-u i Kanadi. Svi bolesnici u studiji imali su relapsirajuće – remitirajuću MS-u, bili su sposobni hodati i imali su MS otprilike oko 4 godine. Jedna skupina nasumce odabranih primala je malu dozu interferona (1.6 miliona I.J. – placebo doza) dok su drugi primali veliku dozu interferona (8 miliona I.J.). Dvostruku zaštitu ispitivanju pridonjela je činjenica da do kraja ispitivanja niti istraživači niti bolesnici nisu znali tko prima koju dozu. Tip korištenog interferona bio je IFN-beta-1b (spravlja se u bakterijama koristeći rekombiniranu DNK tehnologiju) i bio je potkožno apliciran svaki drugi dan.

Manji broj relapsa u grupi koja je primala veliku dozu interferona

Po isteku tri godine, grupa koja je primala veliku dozu IFN-beta-1b imala je stopu relapsa od 0.84 u usporedbi sa stopom od 1.21 placebo grupe. Srednje vrijeme između relapsa bilo je gotovo dvostruko duže u IFN-beta-1b grupi nego u kontrolnoj grupi. Također je bilo više ljudi bez relapsa u IFN-beta-1b grupi.

Na oboljelima u ovoj studiji napravljeno je nekoliko serija MR (magnetna rezonancija) skenova. MR je trenutno preferirana metoda slikanja mozga u cilju otkrivanja prisutnosti lezija uzrokovanih MS - om. MR skenovi napravljeni po isteku perioda od tri godine pokazali su, na skupini bolesnika tretiranih velikom dozom IFN-beta-1b, smanjenje demijelinizacije za više od 9%, dok su oni u placebo grupi imali povećanje demijelinizacije za 15%. Najnovije analize podataka dobivene nakon četiri i pet godina tretmana potvrđuju rezultate prijašnjih studija.

Nuspojave IFN-beta-1b (Betaseron-SAD , Betaferon-Evropa)

Generalno uzevši IFN-beta-1b se dobro podnosi, s najčešćim nuspojavama simptoma sličnih gripi: temperatura, hladnoća, bol u mišićima i malaksalost. Neki od oboljelih također su iskusili umor, povećanje grčeva, depresiju i menstrualne tegobe.

Kontinuiranim uzimanjem većina nuspojava slabi kao i reakcije na mjestu uboda koje su prolazne i samoiscjeljujuće.

Betaseron (Betaferon) za relapsirajuće – remitirajuću MS-u

Velike doze IFN-beta-1b odobrene su kasne 1993. od strane FDA za relapsirajuće – remitirajuću MS-u. Na tržištu se nalazi pod imenom Betaseron (u Evropi ga tvrtka Schering proizvodi pod imenom Betaferon). Uzima se svaki drugi dan potkožnom injekcijom. Završene su mnogobrojne studije sa kombinacijom različitih imunomodulatora koje su dale ohrabrujuće rezultate po pitanju zaustavljanja toka  bolesti, osobito u početku dok je aktuelan proces neuroinfekcije.  Prvobitni koncept davanja dvije godine interferona je napušten, te se u današnjim vodičima dobre prakse u tretmanu multiple skleroze preporučuje dugogodišnje korištenje interferona uz obavezno praćenje terapijske efikasnosti i pojave neutralizirajućih antitijela.

Interferon beta:

  • usporava napredovanje tjelesnog invaliditeta,
  • smanjuje broj i intenzitet relapsa,
  • smanjuje broj aktivnih lezija (plakova) na MRI,
  • smanjuje potrebu za steroidima,
  • smanjuje broj dana provedenih u bolnici.

Interferon β-1b (BETAFERON®) u dozi 8 MIU svaki drugi dan subkutano je terapija koja se trenutno primjenjuje kod pacijenata sa RRMS. Preporučuje se kod pacijenata koji su u protekle dvije godine imali bar dva relapsa MS. Najčešće nuspojave primjene interferona: Reakcija na mjestu uboda – otok, crvenilo, nelagoda “Flu-like” simptomi – temperatura, zimica i tresavica. Simptomi obično nestaju nakon prvih sedmica liječenja.

Avonex za relapsirajuće – remitirajuću MS-u

Godine 1996. FDA je odobrila nešto drugačiju formu beta interferona, interferon beta-1a  koji se dobiva iz stanica sisavaca koristeći rekombiniranu DNK tehnologiju. Tržišno mu je ime Avonex. Uzima se jednom sedmično injekcijom u mišić.

Klinička ispitivanja su provedena na 301 ambulantnom bolesniku relapsirajuće – remitirajućeg tipa MS-e u nekoliko medicinskih centara u SAD-u. Bolesnici su primali ili placebo, ili tjednu dozu Avonexa u mišić. Ispitivanje je također imalo dvostruku zaštitu i trajalo je dvije godine. Rezultati indiciraju da je stupanj progresije nesposobnosti u oboljelih tretiranih Avonexom sporiji nego u placebo grupi, a stupanj relapsa u tretiranih bolesnika otprilike jedna trećina nego u kontrolnoj grupi.

Nuspojave Avonexa

Nuspojave Avonexa uključuju simptome nalik gripi: temperatura, bol u mišićima, malaksalost koji kontinuiranim tretmanom slabe. Avonex se treba uzimati oprezno kod oboljelih s depresijom, iako veza između depresije i Avonexa nije ustanovljena.

Danas se zna da je Avonex 50% slabiji od ostalih vrsta interferona-beta. Razlog tome je u činjenici da se ostali interferoni apliciraju češće (više puta sedmično) dok se Avonex prima jednom sedmično.

Rebif

U 1997. švicarska farmaceutska tvrtka Ares-Serono objavila je pozitivne rezultate međunarodnih kliničkih ispitivanja Rebifa, druge forme interferona beta-1a. Rebif se uzima potkožnom injekcijom, tri puta sedmično.

Ispitivanja vršena u 22 medicinska centra u Evropi, Kanadi i Australiji, uključivala su 560 osoba s ambulantnom relapsno-remitirajućom MS-om. Po isteku dvije godine, bolesnici koji su bili i na velikoj i na maloj dozi Rebifa imali su stepen relapsa oko jedne trećine niži nego u grupi koja je bila tretirana neaktivnim placebom. Stepen progresije nesposobnosti u tretiranih bolesnika bio je usporen, a lezije (oštećena područja) na mozgu, što je bilo vidljivo na MR, bile su značajno umanjene.

Nuspojave Rebifa

Najčešće nuspojave su simptomi nalik na gripu koji se smanjuju kontinuiranim tretmanom i upale na mjestu ubadanja injekcija. Nije bilo značajnijih pogoršanja u depresiji u tretiranih bolesnika u usporedbi s onima koji su primali neaktivni placebo.

Priprema za terapiju

Liječenje interferonom beta -1b (Betaferon ) treba započeti uz nadzor liječnika, prije primjene pripremi se otopina za injekciju iz sadržaja bočice sa 1,2 ml otapala, a potom se l,0 ml rastvora (8.0 MIU) ubrizga subkutano svaki drugi dan. Da bi se smanjio rizik od nekroze na mjestu injekcije, treba upotrijebiti aseptičnu tehniku davanja i mijenjati mjesto injekcije svaki dan. Interferon beta-lb valja čuvati na hladnom mjestu(2 – 8 ˚C), prije pripreme injekcione otopine pohranjuje se u hladnjaku, ukoliko se ne plasira odmah, može stajati 3 sata u hladnjaku.

Copaxone

Glatiramer acetat (GA), poznat kao Copolymer 1, je acetatna so standardizirane miksture sintetskih polipeptida koji sadrže četiri aminokiseline: L-alanin, L-glutaminsku kiselinu, L-lizin i L-tirozin sa definiranim molarnim omjerom: 0.14 : 0.34 : 0.43 :0.09 i srednjom molekularnom masom od 4.7-11,0kD, i srednjom dužinom lanca od 45-100 aminokiselina (Teitelbaum D et al., 1997).

Najnovije studije ukazuju da GA involvira stvaranje populacije T limfocita sa dominantnim TH2 bijasom, koji ima antiinflamatorne i neuroprotektivne efekte u centralnom nervnom sistemu. (Khan, 2004)

U studijama rađenim u SAD-u, gdje je davano 20 mg s.c. dnevno pacijentima čiji je EDSS 0-5, sa najmanje dvije egzacerbacije u dvije godine koje su prethodile započinjanju tretmana, nađena je redukcija relapsa nakon 9 mj. 33%, aktivnost lezija evidentna na skenovima MRA je znatno sporija i manja u odnosu na rezultate koji su evidentirani kod upotrebe interferona β, što se objašnjava drukčijim mehanizmom djelovanja i činjenicom da je MRI kontrola uslijedila nakon četiri mj. od započinjanja tretmana (Bornstein,1987, Comi, 2001).

Copaxone je jedinstven među terapijama multiple skleroze.

Čini se da Copaxone djeluje bilo uzrokujući proizvodnju T supresorskih stanica, bilo interferirajući s aktivacijom T stanica. Istraživanja su pokazala da se upotrebom ovog lijeka u pacijenata s RR oblikom MS-e, smanjuje broj relapsa za 29%. Taj učinak se pojačava s vremenom. Petnaest minuta nakon aplikacije lijeka moguće su smetnje u vidu bolova u grudima, anksioznosti, palpitacija te gubitak daha. Ti simptomi su prolazni.

Enkorten

Sva do danas obavljena klinicka ispitivanja novih terapija MS zasnivala su se na imunomodulatornim i imunosupresivnim lijekovima. Medjunarodna Unija za bazičnu i kliničku farmakologiju (IUPHAR) navodi da ono sto nedostaje jest ispitivanje neuroprotektivnih tvari. Njihov doslovni navod jest: “We should soon see trials of neuroprotective agents”.

Enkorten, odnosno kombinacija met-enkefalina i ACTH, u potpunosti udovoljava ovim uvjetima jer je povoljan učinak obje komponente vrlo detaljno istražen na modelima neuroinflamacije, pri čemu je dokazan njihov pozitivni učinak. Za met-enkefalinsku komponentu postoji i objavljena eksploratorna klinička studija koja je pokazala njeg pokazala njegovu djelotvornost i sigurnost. Met-enkefalin i ACTH  posjeduju citoprotektivni učinak koji je dokazan na čitavom nizu klasičnih citoprotekcijskih eksperimentalnih modela, kako u zivčanom sustavu, tako i izvan njega.

Novantrone

FDA je odobrila Novantrone (mitoxantrone), dokazani lijek protiv raka, za tretiranje oboljelih sa naprednom ili hroničnom MS-om. Dvije neovisne kliničke studije u više centara, sa ukupno oko 200 pacijenata, pokazale su da Novantrone može reducirati broj relapsa i smanjiti progresiju nesposobnosti u oboljelih sa sekundarno progresivnom, progresivno relapsirajućom ili težim RR oblikom MS (sve forme bolesti u kojima pacijentu s vremenom postane značajno lošije između relapsa). Ispitivanja su pokazala da Novantrone može pomoći u redukciji broja relapsa i pomoći oboljelome da što duže zadrži mobilnost. Nije odobren za tretman primarno progresivne MS-e. To je prvi slučaj da se lijek protiv raka odobri za liječenje MS-e.

Intravenski imunoglobulini (IVIG)

Testirani su kod RRMS u Austriji na 148 bolesnika, pacijenti su morali imati najmanje dvije dokumentirane egzacerbacije u protekle dvije godine sa EDSS od 1-6. Pacijenti su dobijali placebo ili 0.15- 0.2 mg/kg tjelesne težine mjesečno i.v. u toku dvije godine. Pokazana je redukcija relapsa za 56% i signifikatne promjene na EDSS (Fazekas 1997).

IVIG se preporučuju za preveniranje egzacerbacija MS nakon poroda u dozi 60 g IVIG-a unutar tri dana nakon poroda i nastaviti sa dozom 10g mjesečno. Rezultati su upoređivani sa PRISMS studijom i porodilje sa MS koje su dobivale IVIG su imale 33% nižu stopu egzacerbacija bolesti od očekivane. (Haas, 2000)

Natalizumab

Natalizumab je humanizirano monoklonalno antitijelo protiv α4 kaina od α4β1 integrina. U toku je primjena  Tysabrija u dozi od 3mg/kg TT svakih 28 dana u toku 6 mjeseci u infuziji. Dosadašnji rezultati su pokazali signifikatnu redukciju novih lezija kroz period od 6 mjeseci, te signifikatan pad relapsa.  (Miller, 2003).

Osobito se pokazao djelotvornim kod pacijenata na interferonu koji su razvili neutralizirajuća antitijela.

Prema zadnjim saopćenjima na Tysabriju se trenutno nalazi 25 000 oboljelih od multiple skleroze  u svijetu.

Statini

Statini su lijekovi koji snižavaju nivo lipida u serumu i daju se peroralno. Rađena je studija sa 30 pacijenata sa relapsirajuće-remitirajućom formom MS koji su imali najmanje mjesečno jednu novu leziju na MRI za vrijeme tromjesečnog praćenja. Oni su tretirani sa visokim dozama simvastatina (80 mg) dnevno. Preliminarni rezultati su pokazali signifikatan pad (43%) pojavljivanja novih lezija na MRI tokom šestomjesečnog praćenja (Vollmer 2003).

Simptomatsko liječenje

  • Spasticitet – Metode liječenja spasticiteta su tjelovježba, fizikalna terapija, razna mehanička pomagala za vježbanje ruku ili nogu, marihuana, lijekovi.
  • Malaksalost – Malaksalost je jedan od najčešćih simptoma multiple skleroze, koji uveliko otežava svakodnevne aktivnosti oboljelih. Simptomi se pogoršavaju u stresnim ili frustrirajućim situacijama. Odmaranje, spavanje, promjena životnog stila, alternativne metode liječenja i lijekovi su načini liječenja malaksalosti. Amantadin se pokazao vrlo djelotvornim.
  • Bol – Mnogi pacijenti oboljeli od MS-e žale se na bolove. Oni mogu biti nociceptivni i neuropatski. Nociceptivni su vezani za probleme koji nastaju na lokomotornom, urinarnom i respiratornom sistemu. Neuropatski su vezani za samu bolest, a liječe se antepilepticima. Carbamazepin i gabapentin zauzimaju značajno mjesto. Osim lijekova, bolovi  se uspješno rješavaju i akupunkturom.
  • Tremor – Jedan od simptoma koji se može pojaviti u pacijenata s MS-om je i tremor. Postoji čitav niz lijekova koji se koriste u liječenju tremora a najčešće se koriste Tegretol, Rivotril, Primidon, Inderal.
  • Depresija – Liječi se psihoterapijom i antidepresivima, ali je pomoć i podrška obitelji i prijatelja vrlo važna. Od  antidepresiva triciklični antidepresivi su sve više potiskivani novim antidepresivima iz grupe inhibitora ponovne pohrane serotonina (paroxetin, sertralin, fluoksetin).
  • Epileptički napadi koji se javljaju kao simptom multiple skleroze mogu biti parcijalni sa ili bez generalizacije, generalizirani ili kompleksni napadi. Liječe se kao i ostali epileptički napadi. Novija generacija antiepileptika tipa lamotrigin, topiramat, okskarbamazepin se pokazala jako djelotvornom.
  • Psihoze koje  se javljaju u toku multiple skleroze su simptomatske. Uglavnom su shizofrenoga karaktera. Tretiraju se neurolepticima. Atipični antipsihotici su se pokazali vrlo djelotvor (Olanzapin, risperidol).